Le prime tracce ebraiche della zona si collocano intorno al 1492, anno dell'espulsione degli ebrei dalla Spagna. E' sotto la dinastia dei Paleologi che gli ebrei vedono riconosciuta la loro presenza e vivono senza rilevanti problemi per i privilegi concessi da Guglilemo IX Paleologo. Le stesse concessioni vengono in parte confermate dai Gonzaga; infatti nonostante il buon livello di integrazione, durante il dominio dei Gonzaga, si verificano episodi di discriminazione nei confronti della popolazione ebraica che deve pagare ingenti somme di denaro per vivere in città ed è soggetta a limitazioni quali il divieto di camminare in alcune strade durante la Settimana Santa e aveva l'obbligo di portare una fascia gialla come simbolo distintivo. La situazione si aggrava a partire dal 1708 quando il Monferrato passa sotto il dominio dei Savoia: la prima disposizione del 1724 trasferisce l'intera popolazione ebraica in un ampio quartiere di Casale; il ghetto, con al centro la sinagoga, diventa ben presto il più popolato del Piemonte dopo quello di Torino. Nel 1848, grazie allo statuto Albertino, gli ebrei ottengono i diritti civili e la conseguente emancipazione; nella cittadina vivevano allora 850 ebrei. In seguito la comunità si assottiglia perché l'industrializzazione spinge molti ebrei a stabilirsi nelle grandi città del nord. Casale Monferrato rimane con Torino, Alessandria e Vercelli uno dei principali centri della presenza ebraica in Piemonte ufficialmente riconosciuti dalla legge Falco. Se prima della Shoah la comunità di Casale contava 112 ebrei residenti in città, oggi dopo la seconda guerra mondiale conta 50 membri di cui 10 residenti.